본질적인 TRPC에 의한 시험관 내 및 생체 내 무선 신경조절

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 1166(2022) 이 기사 인용

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DBS의 침습성을 최소화하기 위해 지난 10년간 다양한 자기심부뇌자극(DBS) 방법이 급속히 발전해 왔습니다. 그러나 자기열 및 자기기계 자극과 같은 현재의 자기 DBS 방법은 중추신경계(CNS)에서 외인성 이온 채널을 과발현해야 합니다. 자기기계 자극이 비형질전환 CNS 뉴런을 조절할 수 있는지 여부는 불분명합니다. 여기에서 우리는 약하고 느린 대체 자기장(10Hz에서 50mT)을 갖는 자기 나노디스크의 토크가 뇌에서 널리 발현되는 기계 민감성 이온 채널인 고유 과도 수용체 전위 표준 채널(TRPC)을 통해 뉴런을 활성화할 수 있음을 밝힙니다. c-fos를 사용한 면역염색은 생체 내에서 자기기계적 접근 방식을 사용하는 무선 DBS에 의한 신경 활동의 증가를 보여줍니다. 전반적으로, 이 연구는 임플란트나 유전자 조작 없이 시험관 내에서 무선 신경 자극 및 생체 내에서 연결되지 않은 DBS에 사용할 수 있는 자기 나노디스크 기반 자기 기계 접근 방식을 보여줍니다.

기존의 전기 심부 뇌 자극(DBS)은 신경 질환, 특히 파킨슨병, 본태성 떨림 및 기타 질병과 같은 운동 장애를 치료하는 데 사용되었습니다1. 그러나 전기 자극을 사용하려면 전극을 뇌 심부 영역에 삽입하는 침습적이고 만성적인 이식이 필요합니다2. DBS의 침입성을 최소화하기 위해 광학3, 음향4 및 전자기5 신경 변조 접근법을 포함한 축적 접근법이 개발되었습니다. 광유전학은 빛을 사용하여 표적 세포 유형의 옵신을 활성화했습니다. 그러나 빛은 생물학적 조직에 의해 쉽게 산란되고 흡수될 수 있습니다. 빛을 깊은 조직까지 전달하기 위해서는 광섬유 이식이 필요하다. 초음파유전학 및 집중 초음파 자극과 같은 초음파를 이용한 음향 접근법은 하드웨어 임플란트 없이 신경 활동을 조절할 수 있습니다. 그러나 초음파는 두개골과 뼈에 의해 산란, 반사, 왜곡될 수 있습니다. 또한 음향 신경 자극에는 수성 두개골 창이 있는 초음파 프로브를 장착해야 합니다. 모든 물리적 접근법 중에서 자기장만이 흡수나 산란 없이 뇌에 침투할 수 있습니다6. 경두개 자기 자극(TMS)은 강한 자기장(>1T)을 사용하여 뇌에 전류를 유도하는 비침습적 신경 자극 접근법입니다. TMS에 사용되는 강한 자기장은 근육 경련, 안면 통증 및 기타 불편함과 같은 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있습니다7. TMS의 임상적 적용은 DBS에 사용할 수 없는 피질 자극으로 제한됩니다. 지난 10년 동안 무선 자기 DBS에 약한 자기장을 사용하는 것은 자기 나노입자 기반 신경 변조 접근법을 사용하여 달성되었습니다8,9,10,11,12,13.

무선 주파수(100 kHz ~ 1 MHz)에서 대체 자기장을 적용하여 이력 전력 손실을 통해 자성 나노입자에서 방출되는 열이 자기열유전학에 사용되었습니다9. 자기열 자극으로 신경 활동을 조작하기 위해 온도 민감성 양이온 채널, 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(TRPV1) 또는 온도 민감성 음이온 채널인 anoctamin1이 표적 뉴런에서 과발현되었습니다. 자기열유전학을 이용한 무선 DBS는 생체 내에서 자유롭게 움직이는 마우스에서 입증되었습니다. 자기열유전학을 이용한 시상하핵(STN)의 자기 DBS는 파킨슨병이 있는 생쥐의 비정상적인 행동을 구제할 수 있습니다13. 최근에는 말초신경계(PNS)와 중추신경계(CNS) 모두에서 또 다른 자기적 접근법인 자기기계 자극이 입증되었습니다. 이 접근법에서는 약하고 느린 자기장 동안 자성 나노입자 또는 자성 나노디스크의 토크로 인한 기계적 힘을 사용하여 무선으로 신경 활동을 자극했습니다. PNS에서는 기계 민감성 이온 채널인 Piezo1/2 및 TRPV4가 감각 뉴런에서 높게 발현됩니다. 연구에 따르면 약하고 느리게 변화하는 자기장(5Hz에서 <25mT)에서 ~250nm 자기 나노디스크의 토크가 일차 후근 신경절(DRG)11의 기계 민감성 뉴런에서 Ca2+ 반응을 유도할 수 있음이 나타났습니다. PNS와 달리 CNS 뉴런의 Piezo1/2 발현 수준은 매우 낮습니다. 자기기계유전학에서 Piezo1은 뇌의 표적 뉴런에서 과발현되었습니다. 이러한 Piezo1 발현 뉴런은 0.5Hz12에서 20mT 자기장을 갖는 500nm 자기 나노입자의 토크에 의해 자극될 수 있습니다. 그러나 자기열유전학과 자기기계유전학 모두에서 외인성 유전자의 과발현에 따른 잠재적인 부작용은 아직 알려지지 않았습니다. 임상 적용에서 유전자 전달을 위한 바이러스 벡터는 또한 안전성 문제를 제기했습니다15,16. 따라서 본 연구에서는 유전자 전달의 필요성을 없애기 위해 비유전적 접근법을 개발했습니다.